研究揭示EGFR T790M变异与肺癌风险的强关联

近年来，EGFR T790M突变在肺癌研究中备受关注。这一变异是EGFR靶向治疗后最常见的耐药突变之一，但令人意外的是，它被发现是导致肺癌的遗传风险因素之一。近期，美国丹娜-法伯癌症研究所的研究团队，由Jaclyn LoPiccolo、Alexander Gusev和Pasi A. Jänne领衔，向《科学》杂志提交了一项重要研究。这项研究指出，罕见的生殖系EGFR T790M变异与肺癌有显著相关性，特别是在从未吸烟者之中更为突出。他们的发现还表明，这一变异在美国南阿巴拉契亚地区经历了“奠基者效应”。

这些研究结果为识别特定的遗传性肺癌高风险人群提供了依据，然而我们仍然无法确切知道携带这一变异的个体在一生中罹患肺癌的概率以及最佳筛查方案。尽管肺癌家族聚集现象早已为人知，但目前仅有少数的高风险种系变异被确认为主因。早在2005年，科学家首次发现体细胞EGFR T790M突变与肺癌的耐药性相关，随后发现部分人群天然携带这种突变，可能使他们更易罹患肺癌。因生殖系EGFR T790M变异的稀有性，其在人群中的分布和随之而来的肺癌风险仍不明确。

通过以往的家系研究了解到，部分T790M携带者并未患癌，而相关的癌症个案往往伴有其他后天获得的EGFR突变。因此，研究者需要拓展研究范围，从个别家系扩展至大规模人群分析。在23andMe平台上，超过1016万名参与者同意进行基因检测，丹娜-法伯团队识别出641名携带生殖系EGFR T790M变异的个体，约每15850人中就有一名。同时，在3372531名拥有肺癌和吸烟信息的欧洲后裔参与者中，符合条件的有9799人，最终分析表明携带T790M变异的个体与肺癌的比值比为25.18。这意味着与非携带者相比，携带者患肺癌的风险增加了25倍以上。特别是在从未吸烟者中，这一比值比达到61.70，而曾吸烟者为10.59。这一数值的差异并不意味着吸烟能够保护携带者，吸烟本身已被证实会抬高肺癌的基线风险，且针对罕见变异的亚组数据仍存在较大不确定性。

为排除地域背景对结果的干扰，团队调整了统计方法，并分析了丹娜-法伯研究所收集的41个家系中的1145名成员，其遗传与患病关系同样支持这一发现。许多携带者共享同一段包含T790M的DNA，研究者开始探讨肺癌风险是否源于该DNA片段上的其他变异。然而，对全基因组的测序和联合分析未发现同一片段中有其他变异能独立解释此关联。

研究团队还对其他17种癌症和若干非癌性肺部疾病进行了考察，结果未发现达到统计学标准的关联。这表明，EGFR T790M变异的影响主要集中在肺癌领域。与此同时，研究小组追踪了这一变异的遗传来源，发现携带者大多有欧洲祖源，且其祖辈的出生地与共享的DNA片段分析指向美国南阿巴拉契亚地区。在这一研究样本中，自称白人且出生于阿拉巴马州、密西西比州和田纳西州的人，携带该突变的比率约为每2078人中有一名。

研究者还利用共享DNA片段估算共同祖先的年代，发现南部殖民之后的后裔携带者大约在1799年左右。基于这些数据，研究者推测，T790M突变可能最初在欧洲以低频存在，随着移民流入北美，因南阿巴拉契亚人群的相对隔离，通过“奠基者效应”和遗传漂变逐渐增多，然后扩散至其他人群。相关评论指出，这一成果展示了人口迁徙对现代疾病风险的影响。

总体而言，该研究通过对超过330万名参与者的基因数据分析，清晰地揭示了生殖系EGFR T790M突变与肺癌风险之间的紧密关系，显示出这一变异携带者的肺癌发病风险极高，并且在未吸烟人群中表现得格外显著，远远超过吸烟本身的危害。在临床上，目前肺癌的筛查政策主要依据吸烟史，该研究的结果有力支持未来在筛查中引入遗传风险评估的必要性。对于那些有肺癌家族史、易发肺结节或具有美国东南部血统的高风险人群进行生殖系EGFR T790M基因检测，并提供个性化的早期筛查，或许能够在肺癌的可治愈窗口期实现早期干预。